Модифицированная установка получила название «ИСУ-122С». Внешне она отличалась от своей предшественницы наличием дульного тормоза и маской меньших размеров и иной конструкции. Бронебойный снаряд обеих систем весил 25 кг и имел начальную скорость 800 м/с. Боекомплект состоял из выстрелов раздельного заряжания. Для защиты от нападения с воздуха самоходная установка была вооружена крупнокалиберным зенитным пулеметом ДШК.

 
   

 

   

Несколько отличались углы вертикального наведения орудий: на ИСУ-122 они составляли от –4° до +15°, а на ИСУ-122С — от –2° до +20°. Также пушка Д-25С, сменившая А-19С, отличалась более высокой скорострельностью: 3–4 выстр/мин.

К концу 1944 года САУ стали оснащаться 12,7-мм зенитным пулеметом ДШК и дополнительными топливными баками.