С точки зрения конструкции ЗИС-6 представляет собой трехосный вариант грузовика ЗИС-5 и в значительной степени унифицирован с ним. В отличие от своего двухосного аналога ЗИС-6 имеет усиленную раму и радиатор увеличенного заправочного объема. Всего с 1934 г. по 1941 г. было изготовлено 21239 грузовиков ЗИС-6.